仇子龙 实验室的研究比科幻还远

“大多数孤独症孩子的诊断年龄都大于4岁，而孤独症症状发展的关键期是半岁到2岁。按目前‘先确诊再康复干预’的模式，孤独症孩子依然会错过更早期的康复;若社区保健医生在婴儿期就开展早期筛查，识别高危儿，提供低强度的预防性干预，就能更早启动支持服务，避免症状的严重化。”

仇子龙

1976年生，中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所博士生导师，建立世界上首个非人灵长类孤独症模型，2016年获科技部“中国生命科学十大进展”奖。

文 摄影_《三月风》记者 李樱

绿树丛荫，仇子龙所在的中科院上海生命科学研究院位于岳阳路，这是上海保留历史风貌不可拓宽的64条马路之一。南起肇嘉浜路，北至普希金广场，这条不长的马路可谓教科文之路，汇聚研究所、画院、京剧院、教育会堂、音像馆，承载着过往，孕育着未来。

生命科学研究院如今已搬至24层的新大楼，老楼在前方，是哥特风格建筑，由日本建筑师设计，建于20世纪30年代，是新中国科学事业的重要一翼。老建筑外的一棵树上，挂着一个灯式实验盒，底下写有“外来生物监测点”，自带外星生物入侵的科幻感，这让人联想到孤独症基因也如变异入侵者，在孤独症的研究领域里，仇子龙正是一位掌灯人，寻找着这些入侵者。

70年，才找到孤独症MECP2致病基因

脑科学是一项前沿研究，很多人研究大脑发育，用小鼠建模型，沿着健全大脑的发育来研究。仇子龙是逆向思维，“大脑发育过程中会出现什么疾病?”孤独症是其中一种，去美国攻读博士后之前，仇子龙已经了解到孤独症是一个世界难题。科学课题越未知，越有价值，“说明这是一个新的领域。”仇子龙充满了好奇。

“你一开始就很确定孤独症是由基因导致?”

“是的，很确定。”仇子龙的语速和他的思维一样，又快又稳。

2006年，仇子龙获得瑞特综合征研究基金会博后基金，到美国加州大学圣迭戈分校攻读博士后。这年的春天，在美国加州的南部小镇，仇子龙参加了瑞特综合征家长与瑞特综合征研究基金会组织的病人与科学家见面会。

瑞特综合征是一种精神障碍疾病，曾被划归为孤独症谱系障碍，其自闭症状与孤独症相同，不同之处是孤独症患者生长发育不受影响，而瑞特综合征患者会逐步丧失言语与行动能力。

神经生物化学家一直在研究两者的相似点。1999年，美国贝勒医学院的Huda Zoghbi教授经过艰苦的努力，寻找到了导致瑞特综合征的“罪魁祸首”——MECP2基因(“甲基化CpG结合蛋白2”的缩写，基因的一种名称)，她发现95%的瑞特综合征女孩都携带MECP2基因缺失的突变。10年后的2009年，她又发现MECP2基因呈拷贝数增多，则会导致孤独症。总之，MECP2基因对生物体来说，少了不行，多了也不行，对神经系统的发育和正常功能有极大影响。

仇子龙是站在前人基础上，起步孤独症研究。我们现今将孤独症作为一种先天性疾病看待，似乎理所当然;但它在美国被医学认可，历经半个多世纪的曲折。1930年，奥地利医生阿斯伯格撰写了孤独症的最早记录，而此后一直到20世纪末的近70年中，主流医学普遍认为孤独症是“冰箱父母”对孩子过度冷漠造成的后天疾病，这导致无数妈妈被迫与她们的孩子分开，甚至内疚自杀;它也一度被认为是三联疫苗导致，1998年，英国权威医学杂志《柳叶刀》甚至发文称疫苗接种可能导致孤独症，这导致多起水痘流行甚至儿童死亡的案例，直到2010年，《柳叶刀》才宣布这一观点的不可信。

2000年前后，美国的孤独症科学研究进入正轨。2003年，西蒙斯基金会成立美国最大的孤独症研究中心，用1亿美元的经费支持，倡导研究人员从遗传学角度研究孤独症根源。仇子龙研究孤独症正是从MECP2基因开始，这也意味着中国的孤独症科学研究避免了很多弯路。

研究者从猴子的行为学研究中发现，与正常猴子乱蹦乱跳和友伴同坐不同，转基因猴按固定路线行走，不与同伴并坐，被确认患上了孤独症。

研究中使用的、因转基因导致孤独症的猴子。(仇子龙供图)

世界首个非人灵长类孤独症模型

2009年，仇子龙回国。因为MECP2基因显性遗传的清晰界定，他的主要工作就集中在这个基因上。国内外已经开展实验小鼠模式研究，携带MECP2转基因的小鼠也表现出孤独症的症状，敲除MECP2基因的雌小鼠也会在6～9个月发病，呈现瑞特综合征;但人类的大脑具有复杂的沟回和大脑分区，小鼠却没有，就不能完整模拟人类病患的临床病理特征。是否有可能在尽可能接近人类的动物模型中建立孤独症模型，从而加快应对药物的研发工作?

猴子就成了实验首选，而随科学发展，从2010年开始，基因编辑方法的出现，也让孤独症模型构建成为可能。2011年3月，在仇子龙领导的团队的艰苦努力下，8只携带人类MECP2基因的转基因食蟹猴在上海中科院神经所出生。

然而，如何证明这些携带MECP2转基因的猴子患有孤独症?仇子龙和团队进行了猴子行为学的大量研究。“这属于跨学科研究，为此，我们查阅了大量的猴子行为学文献。” 设计了诸如用轨迹记录孤独症猴子转圈，用音频软件分析猴子的尖叫等行为学分析。

最终，仇子龙选出两类行为学标准作为孤独症症状呈现，一是自发的重复性刻板行为，一般猴子坐不住，猴急猴急，会爬来爬去、上蹿下跳，而转基因猴却很固执地走一个圆圈，一旦固定就不会调头;再是社交行为，分析猴子坐在一起(并坐)的交互行为。在连续一个多星期的时间内，每天选取一个固定时间，将猴子们从生活笼转移到观察笼进行观察。有不同时间的检测(即猴子1岁、2岁、3岁时)，也有不同的搭配(熟悉的猴子之间、以前不认识的猴子之间等)，从而确信MECP2转基因猴确实是有社交行为的异常，它们很少会坐在一起表达亲密。

关于孤独症转基因猴的文章寄给国际学术期刊，被拒两次，修改六轮，直到2014年，使用了精子体外育熟技术产生的携带孤独症基因的第二代猴子出生，刚刚断奶的二代转基因猴子从小就不喜欢和别的小猴子坐在一起，文章才被接受。

因构建了世界首个非人灵长类孤独症模型，2016年，仇子龙获得科技部“中国生命科学十大进展”奖。

现在如科幻，将来成现实

现在的孤独症基础科学研究是在为将来的各种干预，药物干预、物理干预、基因疗法做准备。仇子龙实验室的14只孤独症转基因猴从苏州西山的非人灵长类动作研究平台搬迁回了上海，中科院脑成像研究团队在对它们进行大脑核磁共振成像研究，由此我们就有可能知道一个孤独症的基因是怎样改变我们灵长类的大脑，也就能找到一些更精准的干预方法。“正如重症帕金森症患者通过DBS深脑电刺激治疗，肢体震颤就能奇迹般停止。”2017年，仇子龙在一次科普论坛中，介绍这一听来像科幻的“神经调控”。

他还有一个梦想，“可不可以改变基因?”如果转基因猴是因为MECP2基因增多导致孤独症，“可不可以用基因编辑的方法，剔掉多的基因，然后这个原来打圈的猴子就不打圈了?”在2015年华语科幻星云奖开幕式上，仇子龙的孤独症演讲让很多观众觉得“实验室的研究比科幻还要远”。

仇子龙的梦想似乎并不科幻，在仇子龙的另一篇孤独症研究科普文章中，这一想法在小鼠实验中获得了成功。2007年，在瑞特综合征的治疗研究中，美国研究团队先在小鼠的MECP2基因前面装上一个开关，开关关上时，MECP2基因的表达被关闭，小鼠出现癫痫、行动困难;开关被药物刺激慢慢打开时，随着大脑中的MECP2水平缓慢提升，原来的癫痫、行动症状都消失了。这证明，已经发育成熟的大脑仍然具备很大的潜能，即便机体成年，再给予缺失的关键蛋白，大脑中错综复杂的受损神经环路仍然可以恢复正常功能。只是从小鼠模型到猴子模型，再到人体临床干预，还有很长一段路要走。

孤独症是多基因遗传病，MECP2只是其中一个致病基因，美国西蒙斯孤独症研究中心15年来，积累了1万多例孤独症家族基因样本，找到100多个孤独症致病基因。2014年，仇子龙和上海交大医学院新华医院发育儿保科、上海交大医学院精神卫生中心少儿科、山东大学齐鲁儿童医院合作，启动了中国孤独症大规模的全外显子测序计划，寻找中国人群的孤独症基因。至今，已完成200个核心家系测序，正在进行500个核心家系的分析，在美国的研究基础上，还发现了新的孤独症基因Cntnap3。

事情未必如讲述的那般顺利，很多孤独症家长关心的是这项研究能不能直接帮助到自己的孩子，仇子龙总是要做很多解释工作。2016年起，仇子龙通过各种论坛、微博发表科普文章，做各种孤独症科普演讲，成为国内孤独症基础研究科学家中的“科普明星”。

家长们问得最多的问题是这种疗法、那种疗法是否有效?他总是不厌其烦地介绍，“目前没有一种特殊疗法是被科学证明完全有效的;若这一实验性的先进疗法还要收费，那也必定是不真的。”

科学家的工作是研究，与孤独症孩子和家长们接触不是必须，他却兴致盎然。他是蓝色港湾孤独症青少年发展中心的志愿者，科研的空闲，他会参加孤独症孩子们的缝纫班活动，听老师讲中心发展的进步与遇到的阻碍，听家长们讲孩子的进步;他也是上海天使知音沙龙孤独症孩子们的“仇叔叔”，清楚记得乐队里每个孤独症孩子的变化，在科普的场合，他不忘记讲述“孤独症孩子是可教育的”。

今年9月首届孤独症上海国际论坛上，他除了演讲自己的基因研究部分，还倡议改变孤独症目前“先确诊，再干预”的模式，这不是他本专业的内容，却很热心地把合作医院儿童保健康复科的最新观点分享给大众，“大多数孤独症孩子的诊断年龄都大于4岁，而孤独症症状发展的关键期是半岁到2岁。按目前‘先确诊再康复干预’的模式，孤独症孩子依然会错过更早期的康复;若社区保健医生在婴儿期就开展早期筛查，识别高危儿，提供低强度的预防性干预，就能更早启动支持服务，避免症状的严重化。”

“与孤独症孩子们在一起，让我获得了更直观的感受”，科学实验总是不停地重复重复，更多时候1000次失败才换来一次成功，孤独症孩子们的进步和家长的期盼，是他面对枯燥和回报率极低的科研时的慰藉，也让他的科研有了更多使命感和责任感。