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脊髓损伤患者的新希望

2018年04月17日 来源:南方周末
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接受神经细胞移植治疗后,已瘫痪两年的波兰男子重新开始行走,甚至能骑行三轮车。(资料图)

美国科学家首次利用神经干细胞在灵长类动物上治疗脊髓损伤取得进展,这为脊髓损伤患者的康复带来新的希望。

据世界卫生组织估计,全球每年约有25万-50万的脊髓损伤患者,其中约有一半患者最终发展成肢体瘫痪,给患者、家属乃至整个社会带来无尽的痛苦和沉重的经济负担。不过,最近日益成熟的干细胞移植技术,展现出了修复受损神经系统的巨大潜力,为脊髓损伤患者带来新的希望。

从大鼠到猴子

据2018年2月26日英国《自然医学》杂志报道,美国加州大学圣地亚哥分校的神经学家马克·图辛斯基(Mark Tuszynski)教授团队将人脊髓神经祖细胞移植到脊髓损伤猕猴的受伤部位,发现移植的人神经干细胞不仅在猴子体内存活了至少9个月,并与猴子的神经系统产生连接,而且能帮助四肢瘫痪的猕猴恢复前肢的部分功能。这是首次利用神经干细胞在灵长类动物上治疗脊髓损伤取得可喜的进展。

三十多年来,神经科学家一直在尝试利用人的神经干细胞移植来治疗脊髓损伤。之前,科学家们已在啮齿类动物上开展了一系列临床前的研究,移植的人神经干细胞也能帮助大鼠恢复已瘫痪的四肢功能。但是由于啮齿类动物与人类身体构造存在显著差异,而且体型小、寿命短,导致利用啮齿类动物建立的治疗方法很难扩展到人体身上,因此啮齿类动物实验更多在基础研究上发挥作用,对人体临床试验的参考价值则大打折扣。

图辛斯基教授是一名资深的神经科学家,一直致力于神经发育学和干细胞治疗脊髓损伤的研究。图辛斯基教授团队在总结前人的研究时发现,脊髓损伤之所以难以修复,主要是损伤部位存在一些抑制因素,如损伤部位会产生一些抑制轴突生长和细胞外基质形成的蛋白,同时也缺少促进神经细胞生长的生长因子,这些不利因素导致脊髓损伤部位难以形成有效的神经轴突,因此无法使脊髓损伤部位周边的神经细胞建立有效的连接,这也是导致脊髓受伤后患者的肢体逐步丧失运动功能的重要原因。

不过,早在2012年,图辛斯基教授团队通过大鼠模型研究发现,移植的人类神经干细胞能够克服这些抑制环境,在严重脊髓损伤大鼠的受伤部位形成人类神经轴突,并与大鼠受伤部位的神经细胞形成丰富的突触,从而为受伤部位周边的神经细胞重新建立联系,展现出神经干细胞治疗严重脊髓损伤的潜力。该研究结果发表在著名的《细胞》杂志上,也为图辛斯基教授团队开展后续研究树立了信心。

为了进一步探讨神经干细胞移植治疗严重脊髓损伤的可行性,图辛斯基教授团队培育出一种源自人脊髓的多能神经祖细胞,这种神经祖细胞是由神经干细胞直接分化而来,具有继续分化形成所有神经细胞的能力。研究人员用手术刀将实验猴的颈部脊髓切断,两周后将人神经祖细胞移植到4只严重脊髓损伤猕猴的伤口中,同时加入了一些药物以克服神经祖细胞发育的抑制因素,不过,这些人神经祖细胞并没有起到期望的效果。

研究人员推测,这可能是因为辅助药物剂量不够。接下来,研究人员加大了辅助药物剂量,重新将人神经祖细胞移植到另外5只同样被切断脊髓的实验猴伤口处,大约2个月后,研究人员发现,移植的人神经祖细胞在实验猴的伤口处形成大量的新神经元和神经胶质细胞,每只实验猴伤口处长出了大约15万个新的神经轴突,延伸长度可达50毫米,可以覆盖脊髓的所有区域,存活时间最长可达9个月以上,而且研究人员还观察到,这些人神经祖细胞形成的神经细胞能与实验猴的神经细胞建立有效的联系,也就是说新生的人神经细胞能帮助实验猴传递神经信号,这是脊髓严重受损的实验猴能够恢复四肢部分功能的基础。

更令人惊喜的是,研究人员的确观察到实验猴的四肢,特别是前肢运动能力得到显著改善。5只实验猴的脊髓损伤部位和程度各不相同,不过相对于没有移植干细胞的四肢瘫痪猴子,其前肢的运动能力都得到一定程度的改善,如移植干细胞的实验猴能弯曲手指来抓取橙子,而对照猴子的手指则保持僵硬状态。

“这类细胞治疗仍然处于研究早期,不过最终可能发展成为治疗中枢神经损伤,甚至神经退行性疾病的可靠方法。”美国埃默尔大学医学院的一位神经学家乔纳森·格拉斯(Jonathan Glass)博士对美国《科学家》杂志表示。另一位神经学家,美国罗切斯特大学的斯蒂芬·古德曼(Steve Goldman)博士评论说,这是脊髓损伤研究领域从老鼠到猴子的一项重大飞跃。马克·图辛斯基教授则对媒体说,这项研究让他们对人体临床试验更有信心。

第一个幸运的患者

除了物理治疗,医学界对于严重脊髓损伤并没有特别有效的治疗手段,减少高位瘫痪所引发的并发症、改善患者的生活质量成为医生、患者及其家属最切实可行的追求。不过,尽管没有在灵长类动物上得到充分验证,在啮齿类动物身上开展了临床前试验之后,一些医生和患者已经急不可耐地开展尝试神经干细胞治疗脊髓损伤的人体临床试验。来自波兰的戴瑞克·菲迪卡(Darek Fidyka)正是这一尝试的受益者,他也被认为是第一个通过神经细胞治疗得到恢复的脊髓损伤患者。

戴瑞克·菲迪卡原本是一名波兰小企业主,身材高大,体格健壮,还担任当地的志愿消防员。2010年7月的一天,菲迪卡被他女朋友醉酒的前夫刺了18刀,其中一刀刺穿了菲迪卡的第9根胸椎,几乎完全切断了他的脊髓。凶手很快逃离现场,并在附近的一个小树林中上吊自尽。

幸运的是,菲迪卡活了下来,不过他的腿部已经渐渐失去知觉。之后两年里,菲迪卡主要在医院和家里接受物理治疗,但是没有多少好转,在受伤不到一年,他的大小便开始失禁、腿部无力,且没有丝毫知觉,只能整天躺在床上,甚至都不能坐轮椅。这时,他的一个亲戚看到一则媒体报道,波兰弗罗茨瓦夫医科大学的神经外科医生帕维尔·塔巴科(Pawel Tabakow)正在开展神经干细胞治疗脊髓损伤的研究,并将这一消息告诉了菲迪卡。

其实,帕维尔·塔巴科当时正在与英国伦敦大学学院的著名神经学家杰弗里·雷斯曼(Geoffrey Raisman)博士合作,利用从患者鼻腔分离出的一种嗅鞘细胞,移植到患者的脊髓损伤伤口,以期改善四肢瘫痪患者四肢的运动功能。嗅鞘细胞是一种主要存在于鼻腔的嗅上皮和大脑嗅神经的胶质细胞,是目前所发现的中枢神经系统中极少数可再生细胞之一,主要功能是为嗅神经提供营养,促进神经轴突的形成和生长,因此常常被神经学家用来进行神经修复研究和临床应用。

雷斯曼和塔巴科团队原计划从菲迪卡的鼻腔中分离嗅鞘细胞,不过菲迪卡之前得过严重的鼻炎,鼻腔中的嗅鞘细胞遭到大面积损坏。2012年4月,雷斯曼和塔巴科团队不得不通过开颅手术,从菲迪卡前脑的嗅球中分离培养嗅鞘细胞,然后将约50万个这种嗅鞘细胞分批注射到菲迪卡的脊髓断裂处。刚开始,奇迹并没有发生。不过3个月后,菲迪卡慢慢能收缩腿部肌肉,肌肉力量也逐步开始增加,半年后竟然可以借助支架行走几步。到2014年10月菲迪卡接受《纽约客》记者采访时,他已经可以借助支架步行到医院外,而且能驾驶汽车,甚至连性功能也得到恢复。据英国广播电视台2016年4月报道,菲迪卡已能骑行一种三轮车。对于一个瘫痪多年的患者,每一项身体运动机能的恢复,无疑都是一个奇迹。

2014年10月,雷斯曼和塔巴科团队将这一临床试验结果发表在《细胞移植》杂志上。

最近的临床试验

不过,雷斯曼和塔巴科团队的这一临床试验也受到很多人的质疑,有专家认为单个病例并不能证明嗅鞘细胞是脊髓损伤患者得以恢复的主要原因,这一点他们在论文中也承认。

在菲迪卡奇迹般康复的消息被媒体广泛报道之后,雷斯曼和塔巴科团队收到了两千多封来自世界各地的患者来信,希望加入这一临床试验当中。雷斯曼和塔巴科团队也计划招募更多的志愿者进行类似的临床试验,以进一步验证移植嗅鞘细胞的确帮助脊髓损伤患者恢复运动机能。

根据美国临床试验网站(Clinicaltrials.gov)提供的消息,2016年8月,杰弗里·雷斯曼教授已申请了一项嗅鞘细胞治疗脊髓损伤的临床试验,计划招募50名患者。该临床试验将于2018年3月开始,到2023年7月完成。不幸的是,这一临床试验的主导者杰弗里·雷斯曼教授于2017年1月27日去世,该临床试验能否继续进行下去,存在较大的不确定性。

除此之外,美国、中国、日本、印度、韩国、巴西等国家的研究小组也开展了多项神经干细胞治疗脊髓损伤的临床试验,涉及的细胞包括髓系抑制性细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞、胎儿干细胞以及最新的诱导多能干细胞等。从美国临床试验网站可以搜索到29项已完成的细胞移植治疗脊髓损伤临床试验,大多是临床I或II期试验,不过只有少数研究团队公布了试验结果,而这些试验结果也并不能令人满意。

显然,目前细胞移植治疗脊髓损伤还没有达到理想的效果,还需要开展更多的灵长类动物临床前试验和人体临床试验。在细胞移植疗法通过大规模临床试验验证之前,医疗机构和医生们不应该贸然将其推广应用而牟利,患者及家属也应该擦亮眼睛。不过,随着科学研究和临床试验的日益深入,神经干细胞移植疗法在治疗脊髓损伤中的作用将值得期待。

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